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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
坚持人与自然和谐共生 全球期待生物多样性治理新蓝图******
中新网蒙特利尔12月8日电 “中国在生物多样性保护上取得显著成效，在推动全球生物多样性保护方面发挥关键性的作用。”
当地时间12月7日，《生物多样性公约》缔约方大会第十五次会议(COP15)第二阶段会议“坚持人与自然和谐共生 共建清洁美丽世界”边会在加拿大蒙特利尔举办。与会国际人士对中国生物多样性保护的实践给予积极评价，并共同期待第二阶段会议通过“2020年后全球生物多样性框架”，开启生物多样性治理新征程。
联合国《生物多样性公约》秘书处执行秘书伊丽莎白·穆雷玛在边会上作主旨发言。尹灵 摄国际人士赞誉中国生物多样性保护成就
“中国在生物多样性保护方面取得了卓越成就。”联合国《生物多样性公约》秘书处执行秘书穆雷玛表示，作为全球最大的发展中国家，中国在生物多样性保护领域发挥着独特作用，走出了一条既提高人们生活水平，又较好地保护生态的发展道路，为发展中国家提供了可供效仿和学习的模式。
世界自然基金会全球总干事兰博蒂尼表示，中国积极参与世界环境保护进程，尤其是担任COP15主席国以来采取了一系列措施，令人感到非常振奋。“接下来两周，我们将听到更多关于中国经验的分享。”
中方代表表示，作为COP15主席国，中国举办这一边会，旨在进一步凝聚保护生物多样性全球共识，推动COP15第二阶段会议达成富有雄心、平衡、务实、有效、强有力且具变革性的“2020年后全球生物多样性框架”。
通过多年努力，中国生物多样性保护取得了显著成效，有效保护了90%的陆地生态系统类型和74%的国家重点保护野生动植物种群，新增森林面积居世界首位，300多种珍稀濒危野生动植物野外种群得到了很好的恢复。
“坚持人与自然和谐共生 共建清洁美丽世界”边会现场。 余瑞冬 摄中国的生物多样性保护直接受益于人与自然和谐共生的理念，形成了很多有益探索和实践。中国健全体制机制与政策制度，推动生物多样性保护主流化；积极推进以国家公园为主体的自然保护地体系建设，人与自然的关系由索取转变为守护；大力推进山水林田湖草沙一体化保护和系统治理，形成全社会保护生态环境的强大合力；坚持绿水青山就是金山银山，建立健全生态产品价值实现机制。
世界资源研究所副总裁兼常务董事克雷格•汉森表示，中国过去十年在生物多样性保护上取得显著成效，包括划定生态保护红线，宣布设立昆明生物多样性基金、增加生物多样性保护资金等。
联合国前副秘书长索尔海姆表示，中国国家主席习近平提出“美丽中国”的理念，这一理念具有积极的意义，调动了民众的爱国情怀，使对自然的保护和热爱深入人心，并使自然保护成为一种向善的力量。
“就其体量和影响力而言，中国在推动全球生物多样性保护方面发挥关键性的作用。”保尔森基金会副主席兼总裁戴青丽指出，中国生物多样性丰富，珍稀物种繁多，对这些自然瑰宝的有效保护本身就是对全球生物多样性保护事业的巨大贡献。
期待通过全球生物多样性保护“新蓝图”
开启全球生物多样性治理新征程，是国际社会的热切期盼。COP15第二阶段会议的重要目标，是制定“2020年后全球生物多样性框架”，为2030年前乃至更长一段时间全球生物多样性治理擘画新蓝图。
此次边会由生态环境部环境与经济政策研究中心、中国新闻社主办，中国新闻网承办。中方代表表示，期待各方共同推动达成国际社会期待已久的、兼具雄心和务实平衡的“2020年后全球生物多样性框架”，遏制并扭转生物多样性丧失的严峻形势，走上通往人与自然和谐共生的美好未来。
加拿大环境与气候变化部国际关系助理副部长斯蒂芬·德波尔在边会上作主旨发言。尹灵 摄加拿大环境与气候变化部国际关系助理副部长斯蒂芬•德波尔表示，希望各方能共同努力，达成“2020年后全球生物多样性框架”，该“框架”将汇集全球各国的力量来遏制生物多样性丧失以及自然与生态系统的退化。
与会嘉宾围绕相关主题展开热议。索尔海姆表示，要牢记美丽家园的理念，制定保护自然的积极议程，必须与当地人合作。只有这样才能成功，才能创造人与自然之间的和谐共生。
对于未来十年如何拯救生物多样性，克雷格•汉森提出“生产、保护、减少、修复”的框架路径，这一策略不仅有助于满足人类需求和促进人类经济发展，也可保护所有形式的生命多样性，包括遗传多样性、物种多样性和生态系统多样性。
戴青丽认为，此次会议肩负了重要的历史使命——凝聚全球共识、催生有力行动，有效遏制并扭转全球生物多样性丧失的趋势，避免全球生态走上穷途末路。全球每年生物多样性保护的资金缺口高达7000亿美元。为了填补这一缺口，必须双管齐下，在调动更多资源投入生物多样性保护的同时，减少破坏自然的政策和行为，例如有损自然的各类补贴和投资开发项目。
中方代表指出，展望未来，中国将推进实施生物多样性保护重大工程和生态系统保护修复措施，以自然之道，养万物之生，在保护自然中寻求绿色发展新机遇。同时，与世界各国一道，共同建设一个清洁美丽的世界。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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